公元221年，随着曹丕建立魏国，刘备在成都宣告登基，扛起恢复汉室的大旗，史称其为汉昭烈帝，亦即蜀汉的首位帝王。
即位之初，刘备心念旧仇，因关羽之死于麦城吴军之手，愤懑难平，誓要为亡弟复仇，决定兴兵讨伐孙权。诸葛亮虽竭力劝说，虑及大局深远，刘备复仇之心坚定不移，任何劝诫均未能撼动其意志。他精心挑选精英部队，并指令张飞调遣阆中所有兵力前往江州（今重庆）汇合。悲乎，张飞未及出征，噩耗传来，因其部下范疆、张达怀恨其严苛管束，趁张飞酒醉之时，将其杀害，并将其首级呈于孙权，以求自保。
刘备闻张飞之死，痛彻心扉，几近崩溃，而此事更坚定了他征讨东吴的决心。孙权面对刘备的复仇之志，心中忐忑，企图通过使者向刘备求和，但遭到刘备果断拒绝。孙权转而向魏文帝曹丕求援，曹丕表面应允并赐封孙权为吴王，实则无意施以援手。孙权在无助的等待中，只得集臣商议，最终采纳阚泽主动应战的策略。
孙权慧眼识珠，委任陆逊为大都督，负责抵御刘备的攻势。陆逊，外貌儒雅，易给人书生之感，这让一些资深将领心存质疑。然而，陆逊实为隐藏的智者，在孙权广纳贤才之时，经人推荐进入孙权视线。孙权与陆逊会面后，深感其才，旋即委以重任，先后任命其为东曹、西曹令史，并赋予海昌屯田都尉及县令之职，使其积累了丰富的治理经验。
此时，蜀军攻势迅猛，已推进至秭归，攻克巫县，沿途势不可挡，待陆逊接掌兵权，东吴大片领土已失守。陆逊统帅五万精锐，另遣平戎将军步骘领一万兵力驻守益阳，以防武陵一带的少数民族势力受刘备影响起事。
面对士气正旺的蜀军，陆逊采取了高明的伪装策略，故意示弱，多次指挥军队后撤，营造出畏惧蜀军的假象。刘备见状，误以为吴军已丧失斗志，更加信心满满，不顾部下黄权的谨慎劝说，坚持全力进攻，甚至派遣黄权至长江南岸，防范可能来自魏国的袭击，自己则继续沿江南推进。
当刘备的军队推进至虢亭（今湖北宜都北，靠近长江东岸）时，众多吴军将领急于求战，纷纷要求陆逊立即出征迎敌，陆逊却持保留态度，不予同意。将领们的不满情绪溢于言表，甚至有人质疑陆逊的勇气与军事才能。陆逊不为所动，冷静地向众人分析：刘备军势正盛，且连连取胜，士气正高，直接交锋恐非良策；待其师老兵疲，我军胜算自会倍增。
将领们虽心有不甘，但也只能按捺住出战的冲动，遵从陆逊的部署，持续后撤，最终在夷道（今湖北宜都）与虢亭周边驻扎，与蜀军形成对峙。蜀军营地绵延七百余里，从巫县延伸到彝陵，各营之间以木栅相连，刘备自信满满，布阵完毕，静待吴军来犯。
时光流转半年，吴军按兵不动，刘备心急如焚，乃遣千人前去吴军阵前挑起争端，意图激怒对方。陆逊依旧稳如泰山，拒绝将领们的请战要求。将领们的不满再次达到顶点，陆逊则冷静分析，指出门外挑衅的虽仅千人，但刘备极有可能在四周设伏，诱吴军入套。陆逊的猜测得到证实，刘备确有此打算，只是见吴军未上钩，暗自焦急。
夏日酷热，蜀军饱受折磨，加之补给线过长，后勤压力巨大，为缓解酷暑，刘备下令移营至林间空地，预备秋凉时节再行决战。陆逊见此情景，心中暗喜，意识到时机已成熟，随即派遣小队侦察，虽遭遇蜀军重创而归，但陆逊却从这次失利中洞察到突破蜀军防线的策略，令众将领诧异不已，而他却胸有成竹，坚信已找到致胜之道。
陆逊密令士卒大量搜集干燥茅草，每兵各执一束。时值炎夏，空气燥热，加之常有东南风助势，而蜀军营盘密集于林木之间，火攻成为制胜的上佳策略。入夜，吴军携带引火之物，悄无声息接近蜀营，将点燃的茅草投掷于营帐及木质栅栏旁。瞬时，借着强劲的东南风，火焰迅速蔓延，吞噬了一个又一个军营。蜀军在火光冲天中惊慌失措，四散奔逃，混乱不堪，无力组织有效抵抗。陆逊抓住战机，率军突击，蜀军死伤惨重。
蜀军绵延七百里之营盘，尽数葬身火海，大量军需物资落入吴军之手。刘备在逃亡途中，命士兵沿途遗弃装备，以迟滞吴军追击，历经艰险，终逃至白帝城得以喘息。
此役过后，陆逊以其非凡智略赢得众将钦佩，孙权更是对其青睐有加，不仅晋升其为辅国将军、荆州牧，还赐封江陵侯。
刘备白帝城暂避后，尽管吴军内部有声音主张乘胜追击，陆逊审时度势，虑及曹魏或趁虚而入，断然命令班师，避免了后方被袭的风险。不久，魏军确如陆逊所料南下侵扰，得益于陆逊事先周密的防御布置，吴国防御稳固，未给魏军可乘之机。